潰瘍性結腸炎確切病因還不明確。目前關于本病的病因學有以下幾個學說。

1.感染學說 已經證明某些細菌和病毒在潰瘍性結腸炎的發病過程中起重要作用。因本病的病理變化和臨床表現與細菌痢疾非常相似，某些病例糞便中培養出細菌，部分病例應用抗生素治療有效，似乎提示細菌性感染與本病有關。1973年Fakmer從6例潰瘍性結腸炎中培養出巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，1977年Cooper也從中毒性結腸擴張病人體內分離出巨細胞病毒。近年來的有些研究發現結核分枝桿菌(mycobacterium paratuberculosis)、副黏液病毒(麻疹病毒paramyxovirus)、單核細胞增多性利斯特菌(Listeria moncytogenes)等也可能與潰瘍性結腸炎及克羅恩病的發病有關。因此提出某些細菌或病毒可能在潰瘍性結腸炎的發病過程中起重要作用。但究竟哪種病原體感染引起本病，感染性病原體是本病的原因還是結果還需要進一步的研究才能確定。

2.免疫學因素 持此觀點的人認為自身免疫介導的組織損傷是潰瘍性結腸炎發病的重要因素之一。有作者發現某些侵犯腸壁的病原體(如大腸桿菌等)與人體大腸上皮細胞存在著交叉抗原，當機體感染這些病原體以后，循環中的自身抗體不僅與腸壁內的病原體作用也同時殺傷了自身的上皮細胞。近年來從潰瘍性結腸炎患者結腸上皮內發現了一種40KD的抗原，可在激活機體產生抗結腸上皮抗體的同時也激活結腸上皮表面的補體及抗原抗體復合物。潰瘍性結腸炎患者的免疫淋巴細胞和巨噬細胞被激活后，可釋放出多種細胞因子和血管活性物質，促進并加重組織的炎癥反應。有報告CD95(TNF類)所介導的結腸上皮細胞凋亡在潰瘍性結腸炎的發病機制中的作用。發現在潰瘍性結腸炎患者結腸炎癥區域及其相鄰的非炎癥區域均發生了CD95-CD95L所介導的細胞凋亡，推論其可能是潰瘍性結腸炎蔓延的可能原因之一。