尚不完全明了。本病的發生與多種因素有關。目前認為是一種變態反應性疾病。即可能是皮膚小血管對某些致敏物質引起的變態反應。其變應原可能為細菌、病毒、真菌、原蟲、支原體或某些藥物如磺胺類、水楊酸類，青霉素、砷劑等。也可由于腐敗食品魚蝦等，其他如X線照射、月經紊亂，妊娠等也可伴發。另外還與物理因素如寒冷和氣候變化有關。中醫認為本病原因血熱或脾虛濕盛、復感風熱或風寒之邪以致營衛不和，氣血凝滯郁于膚；或因飲食失常，食入禁忌而誘發。

有人指出，30％以上多形紅斑病人是由皰疹病毒所致，并已通過試驗予以證實，即用單純皰疹病毒抗原進行皮內注射后，可引起本病的發生.除此之外，某些病例往往是磺胺制劑、解熱止痛藥、鎮靜安眠藥劑、抗生素等所引起的藥疹；有的病人的發病與慢性病灶感染，如扁桃腺炎、中耳炎、副鼻竇炎、慢性附件炎等有關；有些是體內疾病的臨床癥狀表現之一，象風濕熱、傷寒、波浪熱、傳染性單核細胞增多癥、惡性肉芽腫及各種惡性腫瘤等均可伴發多形紅斑；部分患者的發生是吃用日常食物如魚肉、蛋等之后引起的；還有相當數目病列之原因仍難于查明。

支原體感染。目前認為支原體是一種使人致病的病原。如lyell等（1967）從2/13例嚴重多形滲出性紅斑的水皰中分離出肺炎支原體、且補體結合抗體效價升高，是多形紅斑引起的原因。這些都是非常重要的。